论文链接:https://doi.org/10.1021/acs.est.5c00751
第一作者:宋曦雯,直博生一年级
通讯作者:李 庆,教授 qli@fudan.edu.cn
合作作者:吴 菂、金 灵、徐燕意、陈 秀
暴露于大气的气溶胶威胁着人类健康,在全球范围内仍未得到有效应对。气溶胶的毒性在很大程度上取决于化学和生物组分,它们在大气转化过程、人体吸入、分布、代谢和清除过程中的浓度和性质不断发生变化。尽管以往对气溶胶静态的组成及其毒性效应开展了大量深入的研究,但其动态变化以及从空气到人体的相关毒性效应仍不清楚。PM2.5的大气动力学已经相对成熟,但是其在体内演化机制的研究却面临多学科方法学上的挑战,限制了基于PM2.5理化性质对人体健康效应的预测与防护。近期,复旦大学环境科学与工程系大气环境健康团队和公共卫生学院联合香港理工大学提出概念性的气溶胶毒性动力学框架,即,根据大气和体内不断演化的气溶胶组分和化学-转运-代谢等机制,推导出可在体内发挥生物效应的动力学方程,从而预测单组分或多组分混合物在体内的特定生物效应。研究成果发表于环境领域著名期刊Environmental Science & Technology,标题为“Aerosol Toxicokinetics: A Framework for Unraveling Toxicological Dynamics from Air to the Body”。
该概念性框架主要包含三部分,即PM2.5组分的大气演化过程,吸入呼吸道的过程,以及进入血液循环、输送至全身各处组织/器官的转化过程。
大气演化过程:在此仅考虑PM2.5组分之间的转化,式1考虑了影响主要毒性组分的溶解和氧化过程。式1左侧表示PM2.5组分(i)在大气中的浓度(Ci, air)随时间变化的速率。式1右侧的第一项描述了基于溶解动力学的过程,kd, i为表观一阶溶解速率常数,是温度、金属矿物固有性质和有机配体浓度的函数。式1的第二项和第三项分别描述了组分(i)在大气氧化条件下的生成和消耗,kji或kik对应组分(j)和(i)或组分(i)和(k)之间的表观一阶反应速率常数,其通常由实验拟合所得,反映了氧化性气体或自由基浓度、温度和颗粒物表面性质(如化学组成、表面结构、比表面积、表面粗糙度、表面官能团等)的影响。最后的残差项ε用于描述不确定性。
式1
吸入过程:在通过呼吸道时,小粒径颗粒物中组分(i)沉积在肺泡区域的浓度(Ci, aa)可根据吸入空气中该组分浓度的降低来表征(式2)。组分解吸、释放到到肺泡空气中的浓度(Ci, aa-dep)可用式3描述:
式2
式3
生物转化过程:随着PM2.5吸入人体,穿透气血屏障的组分会经历分布、代谢和清除的过程。假定低分子量且具有溶解性(包括水溶性和脂溶性)的组分在体内的分布适用于基于生理学的毒代动力学模型。流向不同组织的血液流量(Q)、组织容积(Vr)以及组分在血液和组织之间的分配系数(Pr)影响其分布过程。组分(i)在血液(Ci, a)和特定组织/器官(Ci, r)中的浓度随时间的变化可分别用式4和式5表示。组分在肺泡空气与血液之间的分配(λ)和代谢过程会影响其在血液中的浓度(Ci, a)。式4的第二项和式5的第三项均表示基于米曼动力学的代谢过程,Km为达到最大反应速率一半时对应的底物浓度,vmax是酶的最大反应速率。式5的最后一项定义了成分(i)的清除过程,ke为表观清除速率常数。此外,式中的浓度均指以游离态存在的、更容易发挥生物效应的组分浓度,为总浓度与游离态占比(f)的乘积。
式4
式5
具有生物活性的复杂有机物或难溶组分的毒代动力学过程可能主要受膜渗透性或颗粒粒径的限制。且这些组分结构复杂,难以完全被体内生物酶系统代谢。针对大分子有机物和难溶组分的概念性方程可改写为式6的形式。Peff表示有效膜渗透性,即组分穿过生物膜的速率(m s-1),Sr是组织的表面积(m2),CLmФ和CLbile分别代表巨噬细胞清除速率常数和胆汁清除速率常数,示意该类组分在体内主要的清除途径。
式6
毒性效应的动态变化:在整个大气转化、吸入、分布、代谢和清除过程中,PM2.5成分(i)的浓度随时间而变化,则其产生的毒性效应(E)也会发生动态变化。 式7的左侧描述了标准化生物效应(E)随时间(t)的变化,右侧kin和kout分别表示E随时间增加和减少的速率,EC50表示组分诱发50 %最大生物效应所对应的浓度。多组分混合物在体内的联合效应可进一步通过独立作用模型量化。
式7
总结
本研究形成的毒性动力学架构从PM2.5在大气中的演化过程入手,推演关键组分的生物可利用性(如溶解性、氧化态);进而示意其通过呼吸道进入血液循环后,在体内经历的转运分布、代谢和排泄等过程,定量推导其生物可利用比例的变化及相应生物效应;最终,基于毒性作用的全过程动态变化,计算出累计生物效应。该动态变化机制可为未来整合暴露组、量化不良结果路径、拓展暴露-疾病模型提供思路。未来需要通过多层次的毒理学实验(例如细胞、类器官、动物实验)获得毒/病理结果,迭代到目前的方程式中,验证和优化相关毒性动力学参数,以实现基于气溶胶理化参数对疾病风险的预测。
大气环境健康团队近期气溶胶毒性机制相关工作的拓展阅读:
硫酸盐主导的pH调控难溶金属毒性https://doi.org/10.1021/acs.est.4c00929
黑碳组分的毒性效应量化与归因https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.4c11256
可持久性自由基调控有机组分毒性效应https://doi.org/10.1021/acs.estlett.4c00333
老化过程调节金属组分价态的毒性演化https://doi.org/10.1021/acs.estlett.4c00019
供稿:大气环境健康团队
审核:张立武